Mekanisme kerja nitrat terhadap gagal jantung dan penyakit jantung koroner

Farmakokinetika

Penggunaan nitrate organik sangat dipengaruhi keberadaan suatu reduktase nitrate organik hati berkapasitas tinggi yang dapat memindahkan kelompok nitrate tahap demi tahap dari molekul induk dan akhirnya menyebabkan inaktivasi obat. Karena itu, bioavailibilitas nitrate organik oral tradisional (nitroglycerin dan isosorbid dinitrate) keduanya diabsorpsi secara efisien dengan cara pemberian tersebut dan mencapai kadar darah terapeutik dalam beberapa menit. Bagaimanapun, dosis total yang diberikan dengan cara tersebut harus dibatasi untuk menghindari efek berlebihan; durasi total efek tersebut singkat (15-30 menit). Ketika diperlukan durasi efek yang lebih lama, sediaan oral dapat diberikan dengan jumlah obat yang cukup untuk mempertahankan kadar darah sistemik dari obat induk atau metabolit aktifnya. Cara pemberian nitroglycerin lain mencakup absorbsi transdermal dan bukal dari sediaan rilis lambat;dibahas berikut.

Sekali diserap, campuran senyawa nitrate yang tidak berubah memiliki waktu paruh hanya 2-8 menit. Metabolit terdenitrasi secara parsial memiliki waktu paruh yang jauh lebih lama (sampai 3 jam). Dari metabolit nitroglycerin (dua dinitroglycerin dan dua bentuk mononitro), turunan dinitro memiliki efektivitas yang lebih bermakna; mereka diduga memberikan sebagian besar efek terapeutik nitroglycerin pada pemberian oral. Metabolit aktif isosorbide dinitrate, 5-mononitrate, tersedia untuk penggunaan klinis sebagai isosorbide mononitrate. Mempunyai bioavailibilitas 100%.

Ekskresi, terutama dalam bentuk turunan glucuronide dari metabolit terdenitrasi, sebagian melalui ginjal.

Farmakodinamika

Nitroglycerin dan analognya biasanya bukanlah obat selektif; dalam dosis terapeutik, efeknya terutama pada otot polos. Cara kerja lain yang diduga bermakna yaitu agregasi platelet.

A. Mekanisme kerja pada otot polos:

Nitroglycerin diduga didenitrasi, merilis ion nitrite bebas, di otot polos seperti pada jaringan lain, oleh glutatione S-transferase. Suatu reaksi enzim berbeda yang tidak diketahui merilis nitric oxide dari molekul obat induk. Nitric oxide adalah vasodilator yang lebih kuat daripada nitrite yang olehnya sendiri, dapat melepaskan nitrite oxide. Nitrite oxide menyebabkan aktivitas guanyl cyclase dan suatu peningkatan c-GMP, yang merupakan langkah awal relaksasi otot polos. Produksi prostaglandin E atau prostasiklin (PGI2) dan hiperpolarisasi membran diduga terlibat pula. Tidak ada bukti bahwa reseptor autonom terlibat dalam respons utama nitrate (meskipun terjadi respons refleks otomatis pada pemberian dosis hipotensi). Seperti diuraikan berikut, toleransi adalah suatu pertimbangan penting pada penggunaan nitrate. Karena toleransi dapat disebabkan sebagian oleh penurunan pada kelompok sulfhydryl jaringan, toleransi hanya dapat dicegah atau diperbaiki sebagian dengan suatu agen penghasil kembali sulfhydryl. Tempat toleransi seluler tersebut diduga didapat pada suatu reaksi bertanggung jawab yang tidak diketahui, untuk merilis nitric oxide dari nitrate, karena agen lain seperti acetylcholine, yang menyebabkan vasodilatasi melalui rilis nitric oxide dari substrat endogen tidak menunjukkan toleransi silang pada nitrate.

B. Efek sistem organ :

Nitroglycerin menyebabkan relaksasi semua otot polos tanpa mengindahkan penyebab tonus otot sebelumnya. Secara praktis, nitroglycerin tidak mempunyai efek langsung pada otot jantung atau skeletal/bergaris.

1. Otot polos pembuluh darah-Semua segmen sistem pembuluh darah arteri besar sampai vena besar mengalami relaksasi sebagai respons terhadap nitroglycerin. Vena merespons pada konsentrasi yang lebih rendah, arteri pada konsentrasi yang sedikit lebih tinggi. Dilatasi otot lingkar arteri dan prekapiler lebih kecil daripada arteri besar dan vena, sebagian terjadi karena respons refleks (Bassenge dkk.,1986,1992) dan sebagian terjadi karena perbedaan pembuluh darah untuk merilis nitrit oxide. Hasil langsung utama dari suatu konsentrasi darah efektif adalah relaksasi vena dengan peningkatan kapasitans vena dan penurunan preload ventrikuler. Tekanan vaskular paru dan ukuran jantung menurun secara bermakna. Tanpa terjadinya gagal jantung, curah jantung menurun. Karena peningkatan kapasitans vena, dapat terjadi hipotensi ortostatik parah dan dapat terjadi sinkop. Dapat terjadi dilatasi beberapa arteri besar (termasuk aorta) secara bermakana karena peningkatan kepatuhan/penyesuaian yang tinggi. Pulsasi arteri sementara dan nyeri kepala berdenyut (throbbing) merupakan efek nitroglycerin dan amyl nitrite. Pada gagal jantung, preload-nya sering tinggi secara tidak normal; nitrate dan vasodilator lain, dengan menurunkan preload,diduga memiliki efek yang bermanfaat pada curah jantung pada keadaan tersebut. Bagaimanapun, pasien dengan gagal jantung ventrikuler kiri kronis, penurunan afterload-dengan peningkatan penyesuaian arteri dan penggabungan ventrikuler ventrikkulo-aorta,dapat pula merupakan mekanisme yang penting untuk memperbaiki fungsi ventrikuler.

Efek tidak langsung nitroglycerin terdiri dari respons kompensasi yang dibawa oleh baroreseptor dan mekanisme hormonal sebagai jawaban terhadap penurunan tekanan arteri. Mekanisme awal dari respons tersebut adalah letupan simpatis; yang secara konsisten menyebabkan takikardi dan peningkatan kontraktilitas jantung. Pada agen yang memiliki efek sangat kuat (contohnya hirupan amyl nitrite),dapat terjadi dilatasi arteri yang kuat dan dapat menyebabkan suatu refleks venokonstriksi. Retensi garam dan air juga bermakna, khususnya dengan nitrate yang mempunyai masa kerja sedang dan panjang. Respons kompensasi tersebut berperan pada terjadinya toleransi.

Pada jantung terpisah diperfusi koroner dan pada subyek normal tanpa penyakit koroner, nitroglycerin dapat menyebabkan peningkatan bermakna, jika terjadi sesaat, meningkatkan aliran darah koroner total. Kebalikannya, tidak ada bukti bahwa peningkatan total aliran total koroner pada pasien angina disebabkan oleh penyakit arteri koroner obstruktif aterosklerotik. Beberapa penelitian menimbulkan dugaan bahwa redistribusi aliran koroner dari normal menuju daerah iskemik mempunyai suatu peran, sebagian besar bukti menimbulkan dugaan bahwa perbaikan angina effort dengan pemberian nitroglycerin adalah hasil dari penurunan kebutuhan oksigen miokardium yang disebabkan penurunan preload dan tekanan arteri. Nitroglycerin juga menyebabkan efek inotropik negatif melalui nitric oxide.

2. Organ otot polos lain- Relaksasi otot polos bronkus, saluran cerna (termasuk sistem bilier), dan saluran genitourinaria telah dibuktikan pada penelitian. Karena durasinya yang singkat, efek nitrat secara klinis jarang bernilai.

3. Efek pada keping darah- Nitric oxide yang dirilis dari nitroglycerin menstimulasi guanylyl cyclase pada keping darah seperti yang terjadi pada otot polos. Terjadi peningkatan cGMP yang bertanggungjawab terhadap penurunan agregasi pada keping darah (Karlberg,1992). Sayangnya penelitian prospektif akhir-akhir ini telah menetapkan tidak terdapat manfaat penggunaan nitroglycerin pada infarktus miokardium akut.

4. Efek lain- Ion nitrite bereaksi dengan hemoglobin (yang mengandung ferrous) untuk menghasilkan methemoglobin (yang mengandung besi ferric).

Mekanisme efek klinik :

1. Efek Nitrate pada angina Effort : Penurunan venous return ke jantung dan berkurangnya volume intrajantung yang dihasilkannya merupakan efek hemodinamika utama. Tekanan arteri menurun. Penurunan tekanan intraventrikuler dan volume ventrikuler kiri dihubungkan dengan penurunan tekanan dinding (hubungan Laplace) dan penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium. Jarang terjadi, peningkatan paradoksikal akan kebutuhan oksigen pada miokardium disebabkan oleh refleks takikardi yang berlebihan dan peningkatan kontraktilitas.

Efek nitrate yang menguntungkan dan merugikan

Efek	Hasil
Efek potensial menguntungkan Penurunan volume ventrikuler Penurunan tekanan arteri Penurunan waktu ejeksi Vasodilatasi arteri koroner epokardium Peningkatan aliran kolateral Penurunan tekanan diastolik ventrikuler kiri Efek potensial merugikan Refleks takikardi Peningkatan refleks kontraktilitas Penurunan waktu perfusi diastolik karena takikardi	Penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium. Penurunan spasme arteri koroner Perbaikan perfusi pada miokardium iskemik Perbaikan perfusi subendokardium Peningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium Peningkatan perfusi miokardium

Pemberian nitrate intrakoroner, intravena, dan sublingual secara konsisten meningkatkan kaliber arteri koroner epikardial. Tahanan/resistensi arteriol koroner cenderung menurun, meskipun hanya pada tingkat yang kecil. Akan tetapi, pemberian nitrate dengan cara sistemik biasa juga konsisten menurunkan keseluruhan aliran darah koroner dan penggunaan oksigen pada miokardium. Injeksi intrakoroner nitroglycerin pada dosis kecil yang, yang dapat meningkatkan aliran darah koroner total, tetapi tidak menimbulkan efek hemodinamika sistemik, tidak meredakan angina yang disebabkan pacuan (pacing). Tetapi pemberian nitroglycerin secara sistemik, yang menurunkan tekanan arteri dan volume ventrikuler kiri, tidak meredakan angina meskipun aliran darah koroner mengalami penurunan. Temuan-temuan tersebut mengindikasikan bahwa peredaran angina effort oleh nitrate terutama disebabkan karena penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium,bukan karena peningkatan aliran darah koroner.

2. Efek nitrate pada angina varian- Nitrate bermanfaat pada pasien dengan angina varian dengan menyebabkan relaksasi otot polos arteri koroner epikardium dan mengurangi spasme arteri koroner.

3. Efek nitrate pada angina tak stabil:- Karena peningkatan tonus vaskular koroner dan peningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium pada miokardium dapat menimbulkan angina rihat (rest angina; angina yang terjadi pada waktu rihat) pada pasien tersebut, diduga nitrate menimbulkan efek yang menguntungkan baik dengan melebarkan arteri koroner epikardium maupun secara simultan mengurangi kebutuhan oksigen miokardium.

Mekanisme utama untuk perpanjangan episode angina pada saat rihat tersebut sekarang diketahui sebagai pembentukan trombus nonoksklusif (diduga dimulai dengan agregasi keping darah) di tempat plak aterosklerosis. Sebagaimana diungkapkan di muka, nitroglycerin menurunkan agregasi keping darah.