GAWAT ABDOMEN

A. Pendahuluan

Gawat abdomen menggambarkan keadaan klinis akibat kegawatan di rongga perut yang biasanya timbul mendadak dengan nyeri sebagai keluhan utama yang memerlukan tindakan bedah, karena kelambatan dalam mengambil tindakan akan menimbulkan penyulit yang berakibat meningkatnya morbiditas dan mortalitas.

B. NYERI PERUT

Penyebab Contoh

Radang Apendisitis akut, perforasi, apendiks, perforasi tukak lambung, perforasi usus tifus,pankreatitis akut, kolesistitis akut, adneksitis akut. Ileus Obstruktif Hernia inkaserata, volvunus usus Iskemia Hernia strangulate, volvulus, kelainan atau penyumbatan vaskuler Perdarahan Kehamilan ektopik, aneurisma yang pecah Cedera Perforasi organ berongga, perdarahan limpa atau hati

1. Jenis nyeri perut.

a. Nyeri Viseral (Nyeri Sentral)

b. Nyeri Somatik

a. Nyeri Viseral

Terjadi bila terdapat rangsangan pada organ atau struktur dalam rongga perut. Peritoneum yang menyelimuti organ perut dipersarafi oleh system saraf otonom dan tidak peka terhadap rabaan, atau pemotongan. Dengan demikian, sayatan atau penjahitan pada usus dapat dilakukan tanpa terasa oleh pasien. Akan tetapi, bila terjadi kontraksi yang berlebihan pada otot yang menyebabkan iskemia, misalnya pada kolik atau radang.pasien yang merasakan nyeri visceral tidak dapat menunjukan secara tepat letak nyeri.

Saluran cerna yang berasal dari usus depan (foregut),yaitu lambung, duodenum, sistem hepatobilier, dan pancreas menyebabkan nyeri di ulu hati atau epigastrium.

Saluran cerna yang berasal dari usus tengan (midgut), yaitu usus halus dan usus besar sampai pertengahan colon transversum menyebabkan nyeri di sekitar umbilicus.

Saluran cerna yang berasal dari usus belakang,(hindgut) yaitu pertengahan kolon transversum sampai dengan kolon sigmoid menimbulkan nyeri perut bagian bawah termasuk buli-buli dan rektosigmoid.

Nyeri Viseral tidak disertai rangsangan peritoneum, sehingga pasien biasanya dapat aktif bergerak.

b. Nyeri Somatik

Terjadi karena rangsangan pada bagian yang dipersarafi oleh saraf tepi. Nyeri dirasakan seperti ditusuk-tusuk atau disayat, dan pasien dapat menunjukan secara tepat letak nyeri dengan jari. Setiap gerakan penderita, baik gerak tubuh maupun napas yang dalam atau batuk, akan menambah rasa nyeri sehingga penderita gawat abdomen yang disertai rangsangan peritoneum berusaha untuk tidak bergerak, bernapas dangkal dan menahan batuk.

2. Letak Nyeri Perut

Nyeri viseral dari suatu organ biasanya sesuai letak dengan organ tersebut pada masa embrional, sedangkan letak nyeri somatik biasanya dekat dengan organ sumber nyeri somatik.

3 Sifat Nyeri

a. Nyeri alih

Terjadi jika suatu segmen persarafan melayani lebih dari satu daerah.

Misalnya :

- Rangsangan pada diafragma oleh perdarahan atau peradangan akan dirasakan nyeri dibahu

- Rangsangan pada kolesistitis akut dirasakan di ujung belikat.

- Abses dibawah diafragma atau rangsangan karena radang atau trauma pada permukaan limpa atau hati akan dirasakan nyeri dibahu.

- Kolik ureter atau kolik pielum, nyeri dirasakan sampai ke alat kelamin luar seperti labium mayor pada wanita dan testis pada pria.

Persarafan sensorik organ perut.

Organ atau Struktur Saraf Tingkat persarafan

Bagian tengah diafragma N.Frenikus C3 - 5 Tepi diafragma, lambung Pleksus Seliakus Th. 6 - 9 Pankreas, kandung empedu, Usus halus Apendiks, kolon proksimal, Pleksus mesentrika Th.10 - 11 Dan organ panggul. Kolon distal, rektum, ginjal, N.Spalnknikus kaudal Th.11 – L1 Ureter dan testis Buli-buli, rektosigmoid Pleksus hipogastrikus S2 – S4

Letak Nyeri Somatik

Letak

Abdomen kanan atas Kandung empedu*, hati, duodenum, pankreas, kolon, paru, miokard Epigastrium Lambung*, pnkreas, duodenum, paru, kolon Abdomen kiri atas Limpa*, kolon, ginjal, pnkreas, paru Abdomen kanan bawah Apendiks*, adneksa*, sekum, elium, ureter Abdomen kiri bawah Kolon*, adneksa*, ureter Suprapubik Buli-buli*, uterus, usus halus Periumbilikal Usus halus Pinggang/punggung Pankreas*, aorta, ginjal Bahu Diafragma

* Organ yang paling sering menimbulkan nyeri somatik

b. Nyeri Proyeksi

Adalah nyeri yang disebabkan oleh rangsangan saraf sensorik akibat cedera atau radang saraf.contoh: nyeri fantom setelah amputasi, atau nyeri perifer setempat pada herpes zoster.

c. Nyeri kontinu

Nyeri akibat rangsangan pada peritoneum parietal akan dirasakan terus-menerus karena berlangsung terus.pada saat pemeriksaan penderita peritonitis, ditemukan nyeri tekan setempat, dan defense muscular untuk melindungi bagian yang meradang dan menghindari gerakan atau tekanan setempat.

d. Nyeri kolik

Kolik merupakan nyeri viseral akibat spasme otot polos organ berongga dan biasanya disebabkan oleh hambatan pasase dalam organ tersebut (obstruksi usus, batu ureter, batu empedu, peningkatan intraluminer). Nyeri ini timbul karena hipoksia, dan dirasakan hilang timbul, mual bahkan sampai muntah, dan dalam serangan penderita sangat gelisah, kadang sampai berguling-guling ditempat tidur.

Nyeri kolik mempunyai Trias yang khas, yaitu serangan nyeri perut yang kumatan disertai mual atau muntah dan gerak paksa.

e. Nyeri Iskemik

Nyeri ini sangat hebat, menetap, dan tidak menyurut. Ini merupakan tanda jaringan terancam nekrosis, lebih lanjut akan tampak tanda intosikasi umum.

f. Nyeri pindah

Nyeri berubah sesuai dengan perkembangan patologi, misalnya tahap awal apendisitis, nyeri visceral dirasakan disekitar pusat disertai rasa mual karena apendiks termasuk usus tengah, setelah diseluruh dinding termasuk peritoneum nyeri dirasakan dirasakan perut kanan bawah, jika terjadi nekrosis dan gangren, nyeri berubah menjadi nyeri iskemik, menetap dan tidak menyurut, dan dapat jatuh kedalam toksis.

Pada perforasi tukak nyeri dirasakan di ulu hati pindah ke kanan bawah.

DIAGNOSA BANDING

• Gastrointestinal akut
• DBD
• Kelainan metabolik
• Kelainan neurogenik
• Keracunan
• Kelainan di thoraks
• Kolik ureter

Krisis Insulin di Pulau Langerhans

Secara umum insiden IDDM akan meningkat sejak bayi hingga mendekati pubertas, namun semakin kecil setelah pubertas. Terdapat dua puncak masa kejadian IDDM yang paling tinggi, yakni usia 4-6 tahun serta usia 10-14 tahun. Diagnosis yang telat tentunya akan menimbulkan kematian dini

Diabetes mellitus merupakan pe­nya­kit kronis yang memerlukan pengobatan jangka panjang de­ngan biaya tinggi untuk mengon­trol dan mencegah perburukan aki­bat komplikasi, tutur para pakar en­do­krinologi Indonesia, terutama Prof. Dr. Si­dartawan Soegondo, Sp.PD, KEMD, FACE, ketua Persatuan Diabetes Indo­ne­sia (PERSADIA) tahun 2005-2008. Ber­da­sarkan kon­sensus Perkumpulan Endo­kri­no­log In­do­nesia (PERKENI), diabetes mellitus dibagi menjadi tiga tipe; tipe 1, diabetes mellitus akibat defisiensi hormon insulin sel beta pulau-pulau Langerhans. Tipe 2, diabetes mellitus akibat resistensi insulin di membran sel. Serta tipe 3, diabetes mellitus yang tidak terklasifi­ka­sikan.

Insulin merupakan hormon anabolik yang diproduksi di sel-sel beta pulau-pu­lau Langerhans pankreas. Inadekuat, hi­lang, destruksi, atau berkurangnya jumlah sel-sel ini akan menyebabkan diabe­tes mellitus tipe 1 yang membutuhkan in­su­lin (insulin-dependent diabetes mellitus IDDM). Hampir sebagian besar anak-anak dengan diabetes mellitus tergolong da­lam tipe ini.

Diabetes mellitus tipe 2, yang tidak ter­gantung insulin, non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM bisa juga terjadi akibat kelainan genetik. Hampir semua penderita NIDDM memiliki resistensi in­su­lin dan sel-sel beta tidak dapat meng­kom­pensasi resistensi ini. Meskipun se­belumnya tipe ini jarang ditemui di anak-anak, namun kecenderungan saat ini se­ki­tar 20% dari total anak-anak penderita diabetes mellitus menderita NIDDM karena tingkat obesitas pada anak yang se­ma­kin tinggi. Selain itu resistensi insulin juga memang bisa terjadi akibat kelainan genetik yang menyebabkan Maturity On­set Diabetes of the Young (MODY).

Epidemiologi dan patofisiologi

Secara umum di dunia terdapat 15 ka­sus per 100.000 individu pertahun yang men­derita DM tipe 1. Tiga dari 1000 anak akan menderita IDDM pada umur 20 tahun nantinya. Insiden DM tipe 1 pa­da anak-anak di dunia tentunya berbeda. Terdapat 0.61 kasus per 100.000 anak di Cina, hingga 41.4 kasus per 100.000 anak di Finlandia. Angka ini sangat ber­variasi, terutama tergantung pada ling­kungan tempat tinggal. Ada kecenderung­an semakin jauh dari khatulistiwa, angka kejadiannya akan semakin tinggi. Meski belum ditemukan angka kejadian IDDM di Indonesia, namun angkanya cenderung le­bih rendah dibanding di negara-negara eropa.

Lingkungan memang mempengaruhi ter­jadinya IDDM, namun berbagai ras da­lam satu lingkungan belum tentu memi­liki perbedaan. Orang-orang kulit putih cende­rung memiliki insiden paling tinggi, se­dangkan orang-orang cina paling rendah. Orang-orang yang berasal dari daerah de­ngan insiden rendah cenderung akan le­bih berisiko terkena IDDM jika bermigrasi ke daerah penduduk dengan insiden yang lebih tinggi. Penderita laki-laki lebih ba­nyak pada daerah dengan insiden yang ting­gi, sedangkan perempuan akan lebih be­risiko pada daerah dengan insiden yang rendah.

Secara umum insiden IDDM akan me­ningkat sejak bayi hingga mendekati pu­bertas, namun semakin kecil setelah pu­bertas. Terdapat dua puncak masa kejadian IDDM yang paling tinggi, yakni usia 4-6 tahun serta usia 10-14 tahun. Ka­dang-kadang IDDM juga dapat terjadi pa­da tahun-tahun pertama kehidupan, mes­ki­pun kejadiannya sangat langka. Diag­no­sis yang telat tentunya akan menimbul­kan kematian dini. Gejala bayi dengan IDDM ialah napkin rash, malaise yang ti­dak jelas penyebabnya, penurunan berat ba­dan, senantiasa haus, mun­tah, dan de­hidrasi.

Insulin merupakan kom­ponen vital da­lam metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein. In­su­lin menurunkan kadar glu­ko­sa darah dengan ca­ra memfasilitasi ma­suk­nya glukosa ke dalam sel, terutama otot serta mengkonversi glukosa menjadi glikogen (glikoge­nesis) sebagai cadangan energi. Insulin juga menghambat pe­le­pas­an glukosa dari glikogen hepar (gli­ko­ge­nolisis) dan memperlambat pemecah­an lemak menjadi tri­gliserida, asam lemak be­bas, dan keton. Selain itu, insulin juga menghambat pe­mecahan protein dan le­mak untuk memproduksi glukosa (glukoneogenesis) di he­par dan ginjal. Bisa di­ba­yangkan betapa vitalnya peran insulin da­lam metabolisme.

Defisiensi insulin yang dibiarkan akan menyebabkan tertumpuknya glukosa di da­rah dan terjadinya glukoneogenesis te­rus-menerus sehingga menyebabkan ka­dar gula darah sewaktu (GDS) meningkat drastis. Batas nilai GDS yang sudah di­ka­te­gorikan sebagai diabetes mellitus ialah 200 mg/dl atau 11 mmol/l. Kurang dari itu dikategorikan normal, sedangkan ang­ka yang lebih dari itu dites dulu dengan Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) untuk me­nentukan benar-benar IDDM atau ka­tegori yang tidak toleran terhadap glu­kosa oral.

Gejala klinis

Tanda-tanda yang paling mudah dikenali ialah tanda-tanda akibat hipergli­ke­mia, glikosuria, dan ketoasidosis. Hi­per­glikemia itu sendiri bisa tidak menimbul­kan gejala apa-apa, meskipun kadang di­te­mukan malaise, sakit kepala, dan ke­le­mahan tubuh. Anak-anak juga menjadi irritable, mudah marah, dan sering ngambek, namun gejala utama hiperglikemia ialah akibat diuresis os­motik dan glikosu­ria. Gli­kosuria itu sendiri merupakan pe­ningkatan fre­kuen­si dan volume urin (po­­liuri) sehingga sering membuat anak-anak se­ring mengompol di malam hari. Gejala ini mudah di­kenali pada bayi karena se­ring sekali minum dan banyak sekali urin pada diapernya.

Polidipsia terjadi karena terdapat diu­resis osmotik sehingga menyebabkan de­hi­drasi. Penurunan berat badan terjadi ka­rena terjadi pemecahan lemak dan protein dalam jumlah banyak, meskipun naf­su makan anak relatif normal. Kegagalan tumbuh mungkin menjadi tanda utama yang membuat orang tua khawatir dengan anaknya sehingga memeriksakan ke dokter dan biasanya akan ditemukan hiperglikemia primer.

Malaise yang nonspesifik dapat terjadi kapan saja, terutama sebelum ditemu­kan­nya tanda-tanda hiperglikemia, atau mung­kin dapat menjadi petanda tersen­di­ri selain hiperglikemia, sehingga bukan se­bagai tanda klinis yang khas. Gejala lain yang sangat perlu dikenali ialah ge­jala-gejala pada ketoasidosis, yakni de­hi­drasi berat, tercium bau keton di mulut, napas asidosis (Kussmaul) yang mirip res­piratory distress, nyeri abdomen, mun­tah, somnolen hingga koma. Selain itu anak juga akan rentan terhadap infeksi karena terdapat penurunan imunitas aki­bat hiperglikemia, terutama infeksi sa­luran napas, saluran kemih, dan kulit, se­hingga dapat ditemukan kandidosis. Yang paling sering dan mudah dikenali ialah kandidosis di daerah selangkangan.

Selain gejala malaise dan dehidrasi, anak-anak dengan diabetes dini tidak me­mi­liki tanda yang khas pada tubuhnya. Mengingat penyakit endokrin autoimun ba­nyak terjadi pada anak dengan IDDM, mungkin dapat ditemukan gejala en­do­kri­nopati lain, misalnya hipertiroidisme de­ngan gejala overaktivitas, cepat lelah, atau teraba gondok. Katarak dapat terjadi namun sangat jarang, kalaupun ada bia­sanya pada anak perempuan dengan hiperglikemia pada jangka waktu lama. Da­pat ditemukan nekrobiosis lipoidika, be­rupa daerah atrofi berwarna merah yang berbatas tegas. Kondisi ini terjadi akibat luka pada kolagen kulit dan sulit untuk diobati.

Penyebab

Hampir semua (95%) kasus IDDM terjadi karena kombinasi genetik dan faktor lingkungan. Interaksi ini menyebabkan ter­jadinya destruksi autoimun pada sel beta pulau-pulau Langerhans. Defisiensi insulin baru terjadi saat 90% sel beta sudah mengalami destruksi.

Komponen genetik yang menyebabkan IDDM sudah jelas diteliti, yakni molekul DR3 dan DR4 pada HLA kelas II. Lebih dari 90% anak kulit putih memiliki ekspresi DR3 dan/atau DR4 pada HLA mereka. Pasien yang memiliki ekspresi DR3 juga berisiko memiliki endokrinopati autoimun dan penyakit celiac. Pasien-pasien ini sa­ngat berisiko menderita IDDM di kemu­dian hari karena telah terdeteksi adanya an­tibodi anti sel-sel beta. Pasien dengan DR4 umumnya menderita IDDM pada usia dini dan dapat ditemukan anibodi an­ti sel-sel beta namun tidak ditemukan endokrinopati autoimun lainnya. Fre­kuen­si terjadinya IDDM pada anak ialah 2-3% jika sang ibu menderita diabetes dan 5-6% pada anak dengan ayah diabetes. Ang­kanya menjadi 30% pada anak de­ngan ayah ibu menderita diabetes.

Komponen lingkungan yang menye­bab­kan IDDM sangat berperan penting dan sifatnya sangat multifaktorial. Ada pe­nelitian yang menyebutkan bahwa in­fek­si virus Rubella dapat memodifikasi kom­ponen autoimun sehingga ibu yang meng­alami infeksi ketika hamil cende­rung memiliki anak yang bebas penyakit au­toimun, sebaliknya angka kejadian IDDM jauh meningkat pada ibu yang sa­ngat rendah terekspos dengan infeksi ke­ti­ka hamil. Anak-anak yang disusui oleh ibu­nya waktu kecil juga sedikit menderita IDDM, sedangkan terdapat penelitian yang menyebutkan bahwa sebagian protein susu sapi (albumin serum bovine) me­miliki antigen yang mirip dengan sel-sel beta. Nitrosamin, bahan pengawet ma­kanan dan campuran air minum, juga dilaporkan dapat menyebabkan IDDM pada hewan, namun belum ada bukti da­pat terjadi pada manusia.

Senyawa kimia yang dapat menyebab­kan IDDM ialah Streptozocin dan RH-787, racun tikus yang spesifik menghancurkan sel-sel beta sehingga menyebabkan IDDM. Penyebab lainnya ialah tidak ada­nya pankreas atau sel beta kongenital sejak lahir, telah dilakukan pankreatektomi, atau telah terjadi disfungsi pankreas akibat penyakit lain, seperti fibrosis kis­tik, pankreatitis kronik, talasemia mayor, hemokromatosis, serta sindrom uremia hemolitik. Penyakit lainnya ialah sindrom Wolfram (diabetes insipidus, diabetes me­llitus, atrofi optik, dan tuli) serta ke­lainan kromosom (sindrom Down, sindrom Klinefelter, sindrom Turner, atau sin­drom Prader-Willi).

Pemeriksaan penunjang

Tidak diperlukan pemeriksaan radiologi secara rutin, yang lebih berperan ialah pe­meriksaan lab. Pemeriksaan Gula Da­rah Sewaktu (GDS) dan Glukosa Darah Pua­sa (GDP) paling sering dilakukan. Ba­tas­nya 200 mg/dl (11 mmol/l) untuk GDS dan 120 mg/ml (7 mmol/l) untuk GDP. Selain darah, glukosa urin dapat me­nunjang diagnosis dan keton urin da­pat menjadi petanda Ketoasidosis Dia­be­tik (KAD), meskipun keton urin normal di­temukan pada orang yang lapar dan pua­sa. Ketonuria dapat menjadi marker jika terdapat defisiensi insulin dan gejala klinis yang menunjang KAD.

Hemoglobin yang terglikosilasi (HbA1a, HbA1b, dan HbA1c) merupakan ha­sil reaksi glukosa dengan hemoglobin yang nonenzimatik. Jika terjadi hipergli­ke­mia pada waktu yang lama maka permu­kaan hemoglobin akan terglikosilasi tan­pa enzim tertentu, sehingga akan terbentuk ikatan glikosilat pada minggu ke 8-10. Petanda ini menjadi penting karena da­pat memantau perjalanan penyakit, bia­sanya diperiksa setiap tiga bulan se­kali. Kisaran angka normal ialah 7-9%. Di bawah 7 berarti telah terjadi hipoglikemia dalam waktu lama, sedangkan di atas 9 berarti makin rentan terdapat komplikasi diabetes mellitus jangka panjang.

Pemeriksaan fungsi ginjal tidak perlu di­lakukan sebagai pemeriksaan rutin, se­mentara pemeriksaan kimia darah lain yang tersier, misalnya antibodi anti sel be­ta dan antibodi anti insulin tidak harus di­lakukan karena bukan merupakan mar­ker yang spesifik IDDM. Anak-anak de­ngan IDDM juga kadang memiliki en­do­kri­nopati autoimun lainnya, sehingga perlu di­lakukan pemeriksaan kadar tiroid. Pada daerah dengan makanan pokok gandum, IDDM juga dapat menyebabkan penyakit celiac dan dapat ditemukan antibodi anti­gliadin (mis. Antiendomysial dan anti­trans­glutaminase).

Tes lain yang sering dilakukan ialah Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO). De­ngan tes ini diabetes mellitus dapat di­singkirkan jika terdapat hiperglikemia atau glukosuria tanpa adanya penyebab ti­pikal (penyakit kronis, terapi steroid) atau saat kondisi pasien memang meng­alami glukosuria. Tes ini dilakukan de­ngan melakukan pemeriksaan GDP kemudian memberikan glukosa oral (2 g/kg un­tuk anak <3>10 ta­hun) dan dites dua jam kemudian. Angka GDP di atas 120 mg/dl (6,7 mmol/l) dan GDS 2 jam PP di atas 200 mg/dl (11 mmol/l) merupakan petanda diabetes mellitus. OGTT yang dimodifikasi juga da­pat dikerjakan untuk mengenali MODY. Pa­da MODY dan DM tipe 2, selain pening­katan GDP-GDS, dapat ditentukan insulin atau c-peptide (termasuk prekursor) da­lam kadar yang bervariasi. Profil lipid juga sebaiknya dikerjakan. Albumin urin (albumin excretion rate) dapat dites untuk me­mantau terjadinya mikroalbuminuria, pe­tan­da dini nefropati DM.

Tata laksana

Semua penderita IDDM membutuhkan terapi insulin. Hanya anak-anak dengan de­hidrasi berat, muntah terus-menerus, ke­lainan metabolk, atau anak dengan pe­nyakit kronis yang membutuhkan pera­wat­­an di rumah sakit dengan rehidrasi in­tra­vena. Pengobatan pun harus dilaksa­na­kan secara terpadu; orang tua dan anak diajarkan untuk senantiasa mengecek sendiri kadar gula darah, menginjeksi insulin, serta untuk mengenali dan meng­obati hipoglikemia. Diperlukan konsultasi ke ahli gizi, ahli diabetes, ahli oftalmologi, serta kadang psikolog.

Diet untuk anak dengan IDDM merupa­kan komponen yang sangat esensial. Tu­juan diet pada IDDM ialah menyeimbang­kan asupan makanan dengan dosis in­su­lin dan aktivitas dengan cara menjaga ka­dar glukosa dalam rentang normal. Se­baik­nya dapat diperkirakan jumlah karbohidrat yang dikandung dalam suatu ma­kan­an terutama bagi yang menggunakan insulin kerja cepat secara injeksi atau pom­pa ketika makan. Karbohidrat kompleks (mis. Sereal) dapat dikonsumsi se­be­lum tidur untuk mencegah terjadinya hi­poglikemia nokturnal, terutama bagi yang mengkonsumsi insulin dua kali se­hari.

DM merupakan kelainan metabolisme energi sehingga asupan makanan harus di­­jaga agar sebisa mungkin membatasi nu­trisi yang membutuhkan metabolisme energi. Saat ini makanan yang dianjurkan ia­­lah tinggi serat dan karbohidrat namun ren­dah lemak. Karbohidrat sebaiknya 50-60% dari total asupan energi, tidak lebih da­ri 10% da­ri sukrosa. Lemak harus ku­rang dari 30% dan protein sebanyak 10-20%.

Tidak ada pantangan untuk beraktivitas bagi penderita IDDM, namun kadang setelah melakukan aktivitas berat dapat terjadi hipoglikemia yang meliputi tung­kai, menyebabkan sulit berjalan, lari, atau bersepeda. Setelah beraktivitas be­rat disarankan mengkonsumsi kudapan da­lam jumlah agak banyak sebelum tidur.

Insulin mutlak diperlukan bagi penderi­ta IDDM dengan rute pemberian yang ber­aneka macam. Januari 2006 lalu US-FDA telah menyetejui penggunaan insulin in­ha­ler untuk dewasa yang diekstrak dari ma­nusia (rDNA), namun dicabut kembali ka­rena harganya tidak dapat dijangkau se­mua kalangan. Terdapat tiga golongan in­sulin secara klinis, yakni short-acting (mis. Regular, soluble, lispro, aspart, glu­li­sine), medium dan intermediate-acting (isophane, lente, dentemir), serta long-act­ing (ultralente, glargine). (Baca Terapi Insulin untuk Praktek Sehari-hari)

Selain insulin, obat-obatan lain yang per­lu diwaspadai mengurangi efek hipo­gli­kemik insulin ialah asetazolamid, ARV, as­paraginase, fenitoin, isoniazid, diltia­zem, diu­retik, kortikosteroid, tiasid, es­tro­gen ti­roid, kalsitonin, kontrasepsi oral, diazoxide, dobutamin, fenotiazin, siklo­fos­famid, litium karbonat, epinefrin, mor­fin, dan nia­sin. Sedangkan obat yang me­ning­katkan efek hipoglikemik insulin ialah ACE-in­hi­bi­tor, alkohol, tetrasklin, penye­kat beta, ste­roid anabolik, piridoksin, sa­li­silat, MAO-inhibitor, mebendazole, sulfo­namid, fenil­bu­tazon, klorokuin, klofibrat, fenfluramin, gua­nethidine, octreotide, pen­tamidine, dan sulfinpyrazone.

MENGAPA DIABETES MELITUS MENINGKATKAN RISIKO TERJADINYA PENYAKIT KARDIOVASKULAR ?

Pendahuluan
Penyebab kematian dan kesakitan utama pada penderita diabetes (baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2 adalah Penyakit Kardiovaskuler.
Penyulit mikrovaskuler merupakan penyebab terjadinya retinopati, neuropati dan nefropati, sedangkan makroangiopati pada diabetes bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 bersifat multifaktorial yang melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan seperti hiperglikemi, hiperlipidemi, stres oksidatif, penuaan dini, hiperinsulinemi dan/atau hiperproinsulinemi serta perubahan-perubahan dalam proses koagulasi dan fibrinolisis.

Hipotesis terbaru mengatakan bahwa awal terjadinya lesi aterosklerosis yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel endotel.
Disfungsi endotel dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 2 dan juga pada penderita DM tipe 1 terutama bila telah terjadi manifestasi klinis mikroalbuminuria. Disfungsi endotel juga dapat terjadi pada individu dengan resistensi insulin (pasien obese) atau yang mempunyai risiko tinggi untuk menderita DM tipe 2 (toleransi glukosa terganggu) dan penderita diabetes gestasi.
Pada penderita DM, risiko payah jantung kongestif meningkat 4 sampai 8 kali. Peningkatan risiko ini tidak hanya disebabkan karena penyakit jantung iskemik. Dalam beberapa tahun terakhir ini diketahui bahwa diabetes dapat mempengaruhi otot jantung secara independen selain melalui keterlibatan aterosklerosis dini arteri koroner yang menyebabkan penyakit jantung iskemik. Hal ini diduga karena terjadi perubahan-perubahan antara lain terjadinya fibrosis interstisial, pembentukan kolagen dan hipertrofi sel-sel otot jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur troponin T dan peningkatan aktivitas Pyruvate Kinase. Perubahan2 ini menyebabkan gangguan kontraksi dan relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga dapat menimbulkan kardiomiopati restriktif.
Tinjauan pustaka ini bermaksud untuk menjelaskan patofisiologi terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita Diabetes Melitus. Sebelumnya akan diterangkan terlebih dahulu peranan sel endotel dalam mempertahankan homeostasis pembuluh darah.

Fungsi sel endotel
Sel endotel melapisi bagian dalam lumen dari seluruh pembuluh darah dan berperan sebagai penghubung antara sirkulasi darah dan sel-sel otot polos pembuluh darah. Disamping berperan sebagai sawar fisik antara darah dan jaringan, sel endotel memfasilitasi berbagai fungsi yang kompleks dari sel otot polos pembuluh darah dan sel-sel didalam kompartemen darah. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel endotel memegang peran penting dalam proses homeostasis yang terjadi melalui integrasi berbagai mediator kimiawi.
Sistem ini mempunyai efek baik terhadap sel-sel otot polos pembuluh darah maupun sel-sel darah sehingga dapat menimbulkan berbagai perubahan antara lain :
1. Vasodilatasi atau vasokonstriksi untuk mengatur kebutuhan suplai darah bagi seluruh organ tubuh manusia.
2. Pertumbuhan dan atau perubahan-perubahan karakteristik penotif dari sel-sel otot polos pembuluh darah.
3. Perubahan-perubahan proinflamasi atau antiinflamasi.
4. Mempertahankan kekentalan darah dan mencegah perdarahan.

Fungsi sel endotel :

• Target fungsionil dari sel endotel
• Fungsi spesifik
• Lumen
• Vasokonstriksi
• Vasodilatasi
• Endothelin
• Angiotensin II
• ET-1
• Thromboxane A2
• PGH2
• NO
• Bradikinin
• Hyperpolarizing factor
• Pertumbuhan
• Stimulasi
• Inhibisi
• Platelet growth derived factor
• (PGDF) Fibroblast Growth Factor
• IGF-1
• Endothelin
• Angiotensin II
• NO
• PGI2
• TGF
• Inflamasi
• Proinflamasi
• Anti-inflamasi
• Adhesion molecules
• ELAM, VCAM, ICAM
• Hemostasis
• Protrombotik
• Antitrombotik
• PAI-1
• Prostacyclin
• TPA

1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel.
Selama beberapa dekade , telah terbukti bahwa nitrat oksida tidak hanya berperan dalam mengontrol tonus vasomotor melainkan juga berperan dalam homeostasis pembuluh darah dan syaraf serta proses imunologik. Nitrat oksida endogen diproduksi melalui perubahan asam amino L-arginine menjadi L-citrulline oleh enzim NO-synthase (NOS).
Saat ini beberapa isoform dari NOS telah berhasil dipurifikasi dan diklon sebagai :
NOS-type I (yang diisolasi dari otak= neuronal NOS-type I) dan NOS-type III (yang diisolasi dari sel endotel= endothelial NOS-type III) yang disebut juga constitutive-NOS (cNOS). Kedua isoform ini diatur oleh Ca+2-calmodulin dan NADPH, flavin adenine dinucleotide/mononucleotide (FAD/FMN), dan tetrahydrobiopterin (HB4) sebagai kofaktor. Neuronal-NOS type I berperan penting dalam proses transmisi syaraf, kontrol homeostasis pembuluh darah dan dalam proses pembelajaran dan memori. Didalam sistem syaraf tepi, NOS berhubungan dengan jalur syaraf nonadrenergic noncholinergic (NANC).
Endothelial-NOS (eNOS type III) berperan penting dalam mengontrol tonus pembuluh darah sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, seperti rangsangan mekanik (shear stress), receptor dependent (asetil kholin) dan reseptor independen (calcium ionophore).
Nitrat Oksida yang dihasilkan oleh NOS type III didalam endotel akan berdiffusi kedalam otot polos pembuluh darah yang akan mengaktifkan enzim guanylate cyclase. Bersamaan dengan peningkatan cyclic GMP, akan terjadi relaksasi dari otot polos pembuluh darah. Jadi hasil akhir dari peningkatan Nitrat Oksida akan terjadi vasodilatasi.
Sel endotel memproduksi nitrat oksida (NO) yang akan berdiffusi kedalam sel-sel otot polos pembulah darah dan mengaktivasi enzim guanylate cyclase yang memproduksi cyclic GMP. Cyclic GMP akan merangsang relaksasi otot sehingga akan terjadi vasodilatasi. NOS type III juga berperan dalam pencegahan aggregasi platelet yang abnormal. NOS type II dan IV (yang diisolasi dari makrofag) bersifat independen terhadap Ca++-calmodulin dan disebut juga "inducible-NOS", karena aktivasinya hanya terjadi pada saat makrofag menimbulkan efek sitotoksik sebagai respons terhadap sitokin (misal dalam keadaan sepsis).

2. Angiotensin II (ANG-II).
Sel endotel juga memproduksi mediator-mediator yang merangsang vasokonstriksi, yaitu endothelin, prostaglandin dan angiotensin II serta mengatur tonus pembuluh darah dengan cara mempertahankan keseimbangan antara vasodilatasi (produksi NO) dan vasokonstriksi (pembentukan angiotensin II), Angiotensin II diproduksi oleh sel endotel pada jaringan local. Enzim yang mengatur produksi angiotensin II adalah angiotensin converting enzyme (ACE). Enzim ini bersifat proteolitik, disintesis oleh sel endotel , diekspresikan pada permukaan sel endotel dan mempunyai aktivitas dibawah pengaruh angiotensin I. Angiotensin I diproduksi melalui pemecahan dari suatu makromolekul prekursor (angiotensinogen) dibawah pengaruh renin, suatu enzim proteolitik yang dihasilkan oleh ginjal. Angiotensin II berikatan dan mengatur tonus otot polos pembuluh darah melalui reseptor angiotensin yang spesifik. Tergantung dari reseptor yang diaktivasi, ANG-II dapat memberi efek regulasi terhadap berbagai aktivitas fungsional otot polos pembuluh darah, termasuk kontraksi (vasokonstriksi), pertumbuhan, proliferasi dan differensiasi. Secara keseluruhan , kerja dari ANG-II berlawanan dengan kerja Nitrat Oksida (NO).
Sebagaimana diterangkan sebelumnya, bahwa NO merupakan produk dari enzim NOS sebagai respons terhadap pengaruh aktivator dan inhibitor spesifik. Produksi NOS juga diatur oleh konsentrasi lokal dari bradykinin. Bradykinin merupakan suatu peptida yang bekerja dengan reseptor b2 pada permukaan membran sel endotel untuk meningkatkan produksi NO melalui aktivasi NOS. Konsentrasi lokal dari bradykinin diatur oleh aktivitas ACE, dimana ACE memecah bradykinin menjadi peptida yang inaktif. Kadar ACE yang tinggi akan menghambat aktivitas NO , tidak hanya karena peningkatan produksi ANG-II, tetapi juga karena penurunan konsentrasi bradykinin. Suatu model pengaturan tonus pembuluh darah ( dan regulasi lumen pembuluh darah dimana ACE memegang peranan penting, telah dikemukakan dalam beberapa tahun terakhir. Model ini memprediksi aktivitas ACE yang tinggi akan menyebabkan vasokonstriksi karena menyebabkan penurunan produksi NO dan peningkatan produksi ANG-II. Keadaan ini akan menyebabkan kontraksi sel-sel otot polos pembuluh darah dan pengecilan diameter lumen pembuluh darah. Aktivitas enzim ini akan diikuti dengan peningkatan pertumbuhan , proliferasi dan differensiasi sel otot polos pembuluh darah dan penurunan kerja anti proliferatif dari NO serta penurunan proses fibrinolisis dan peningkatan aggregasi platelet. Membran sel endotel mengikat ACE yang bila mengalami overaktif atau over ekspresi, akan memproduksi sejumlah besar ANG-II. ANG-II bekerja langsung pada sel-sel otot pembuluh darah dengan cara menempel pada reseptor spesifik yang terdapat di membran sel. Aktivasi ACE juga akan menyebabkan katabolisme bradikinin yang lebih cepat.

3. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis.
Sel endotel mempunyai peran penting dalam mempertahankan kekentalan darah dan mengembalikan integritas dinding pembuluh darah bila terjadi cedera untuk mencegah perdarahan.
Secara garis besar, sistem yang mempertahankan homeostasis pembuluh darah meliputi :
a.Lumen pembuluh darah (efek vasokonstriktor dan atau vasodilator)
b.Platelet
c.Koagulasi
d.Fibrinolisis
Sel endotel berperan penting dalam mempertahankan keseimbangan antara sistem koagulasi dan fibrinolitik. Koagulasi terjadi karena terbentuknya trombin yang aktif. Trombin merupakan suatu enzim proteolitik yang akan merubah fibrinogen menjadi fibrin dengan cara melepaskan fibrinopeptida A dan B. Fibrin kemudian akan mengalami polimerisasi dan cross-link membentuk gumpalan fibrin yang stabil (stable clot).
Gumpalan fibrin selanjutnya akan mengalami pemecahan akibat kerja enzim proteolitik lain, yaitu plasmin, yang merupakan efektor utama dalam sistem fibrinolitik. Plasmin terbentuk dari plasminogen melalui kerja beberapa aktivator spesifik. Secara fisiologik (dan farmakologik) aktivator penting dalam proses perubahan plasminogen menjadi plasmin adalah tissue plasminogen activator (t-PA). Peptida ini mempunyai peranan penting dalam proses pemecahan gumpalan fibrin dan mempertahankan keutuhan lumen pembuluh darah. Zat ini telah banyak digunakan dalam pengobatan berbagai keadaan dimana terjadi oklusi akut yang mengancam kehidupan seperti infark miokard, stroke dan emboli paru masif. Beberapa aktivator positif dan negatif mengatur aktivitas t-PA. Secara fisiologik regulator utama dari t-PA adalah plasminogen activator inhibitor (PAI) . Saat ini terdapat 4 jenis PAI, dimana PAI-1 berperan paling menonjol.

4. Sel endotel sbg mediator pertumbuhan sel otot polos pemb. darah dan proses inflamasi.
Sel endotel juga berperan penting dalam pertumbuhan dan differensiasi sel otot polos pembuluh darah dengan cara melepaskan berbagai promotor atau inhibitor pertumbuhan dan differensiasi, yang memberi pengaruh terhadap terjadinya remodelling pembuluh darah. Sejumlah besar peptida telah diketahui berperan sebagai messenger utama terhadap sinyal-sinyal pertumbuhan seperti insulin-like growth factor 1 (IGF-1), PGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), dll. Namun berbagai bukti menunjukkan bahwa rangsangan pertumbuhan otot polos pembuluh darah dimediasi oleh produksi lokal dari PGF dan ANG-II. Sebagai antagonis utama dari kerja ANG-II dalam merangsang pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah adalah NO dan prostacyclin (PGI2).
Sel endotel juga terlibat dalam produksi berbagai molekul yang berperan dalam proses inflamasi, yaitu antara lain LAM, intracellular adhesion molecule (ICAM) dan vascular cel adhesion molecule (VCAM). Molekul-molekul ini disebut sebagai "molekul adhesi" dan berfungsi mengaktifkan sel-sel yang terlibat dalam reaksi inflamasi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dalam proses aterosklerosis terjadi peningkatan kadar pertanda-pertanda inflamasi (acute phase proteins) didalam darah.

Patofisiologi terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita Diabetes Melitus :

Dasar terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita diabetes belum diketahui secara pasti. Dari hasil penelitian didapatkan kenyataan bahwa :
1. Angka kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada penderita diabetes dibanding populasi non diabetes.
2. Penderita diabetes mempunyai risiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis dan peningkatan respons inflamasi.
3. Pada penderita diabetes terjadi glikosilasi protein yang akan mempengaruh integritas dinding pembuluh darah.
Haffner dan kawan-kawan, membuktikan bahwa aterosklerosis pada penderita diabetes mulai terjadi sebelum timbul onset klinis diabetes. Studi epidemiologik juga menunjukkan terjadinya peningkatan risiko payah jantung pada penderita diabetes dibandingkan populasi non diabetes, yang ternyata disebabkan karena kontrol gula darah yang buruk dalam waktu yang lama. Disamping itu berbagai faktor turut pula memperberat risiko terjadinya payah jantung dan stroke pada penderita diabetes, antara lain hipertensi, resistensi insulin, hiperinsulinemi, hiperamilinemia, dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi dan hiperhomosisteinemia. Semua faktor risiko ini kadang-kadang dapat terjadi pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala yang dikenal dengan istilah sindrom resistensi insulin atau sindrom metabolik.

Disfungsi endotel yang mengawali lesi aterosklerosis pada penderita diabetes melitus dapat terjadi akibat :

1. Hiperglikemi
Hiperglikemi kronik menyebabkan disfungsi endotel melalui berbagai mekanisme a.l. :

• Hiperglikemi kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan makromolekul seperti DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sifat antigenik dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan perubahan tekanan intravaskuler dan mengganggu reaktivitas serebrovaskuler akibat gangguan keseimbangan NO dan prostaglandin.
• Hiperglikemi meningkatkan aktivasi PKC intraseluler sehingga akan menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan menghambat produksi NO.
• Overekspresi growth factors meningkatkan proliferasi sel endotel dan otot polos pembuluh darah sehingga akan terjadi neovaskularisasi.
• Hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol (DAG) melalui jalur glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. Baik DAG maupun PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.
•  Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Keadaan hiperglikemi akan meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan peningkatan oxidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol (oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam lemak bebas dan keadaan hiperglikemi dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid dan protein.
• Hiperglikemi akan disertai dengan tendensi protrombotik dan aggregasi platelet. Keadaan ini berhubungan dengan beberapa faktor antara lain penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat peningkatan kadar PAI-1. Disamping itu pada DM tipe 2 terjadi peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor seperti pembentukan advanced glycosylation end products (AGEs) dan penurunan sintesis heparan sulfat.
• Walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi koagulasi yang berulang dapat menyebabkan overstimulasi dari sel-sel endotel sehingga akan terjadi disfungsi endotel.

2. Resistensi insulin dan hiperinsulinemi
Beberapa tahun yang lalu, Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel dari pembuluh darah besar dan kecil dengan karakteristik ikatan yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. Para peneliti ini menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti berperan secara fisiologik dalam komplikasi vaskuler yang terjadi pada diabetes.
Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin mempunyai efek langsung pada jaringan pembuluh darah. Pada penelitian terhadap jaringan pembuluh darah dari obese Zucker rat didapatkan adanya resistensi terhadap sinyal PI3-kinase.
Temuan ini membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan gangguan langsung pada fungsi pembuluh darah. King dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan kadar insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon ini dapat meningkatkan kadar dan aktivitas mRNA dari eNOS, sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak hanya memiliki efek vasodilatasi akut melainkan juga memodulasi tonus pembuluh darah.
Toksisitas insulin (hiperinsulinemia / hiperproinsulinemia) dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolik dan awal dari DM tipe 2. Insulin meningkatkan jumlah reseptor AT-1 dan mengaktifkan Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS). Akhir-akhir ini telah dapat diidentifikasi adanya reseptor AT-1 didalam sel-sel beta dan didalam sel-sel endotel kapiler pulau2 Langerhans pankreas. Jadi, hiperinsulinemia mempunyai hubungan dengan Ang-II dengan akibat akan terjadi peningkatan stress oksidatif didalam pulau2 Langerhans pankreas akibat peningkatan kadar insulin, proinsulin dan amilin.

3. Hiperamilinemi
Amilin atau disebut juga Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) merupakan polipeptida yang mempunyai gugus asam amino, disintesis dan disekresi oleh sel-sel beta pancreas bersama-sama dengan insulin. Jadi keadaan hiperinsulinemi akan disertai dengan hiperamilinemi dan sebaliknya bila terjadi penurunan kadar insulin akan disertai pula dengan hipoamilinemi. Hiperinsulinemi dan hiperamilinemi dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolic dan DM tipe 2. Terjadinya amiloidosis ( penumpukan endapan amilin) didalam islet diduga berhubungan dengan lama dan beratnya resistensi insulin dan DM tipe 2. Sebaliknya , penumpukan endapan amilin didalam sel-sel beta pankreas akan menurunkan fungsinya dalam mensekresi insulin. Sakuraba dan kawan-kawan baru-baru ini mendapatkan bahwa pada penderita DM tipe 2, peningkatan stress oksidatif berhubungan dengan peningkatan pembentukan IAPP didalam sel-sel beta pancreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan ekspresi SOD yang menyertai pembentukan IAPP dan penurunan massa sel beta. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan antara terjadinya stress oksidatif dengan pembentukan IAPP , penurunan massa dan densitas sel-sel beta pancreas. Amilin juga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah satu mediator terjadinya resistensi insulin. Baru-baru ini ditemukan pula amylin binding site didalam korteks ginjal, dimana amilin dapat mengaktivasi RAAS dengan akibat terjadinya peningkatan kadar rennin dan aldosterone. Janson dan kawan-kawan mendapatkan adanya partikel2 amyloid (intermediate sized toxic amyloid particles = ISTAPs) yang bersifat sitotoksik terhadap sel-sel beta pancreas yang dapat mengakibatkan apoptosis dengan cara merusak membran sel.

4. Inflamasi
Dalam beberapa tahun terakhir, terbukti bahwa inflamasi tidak hanya menimbulkan komplikasi penyakit kardiovaskuler akut, tetapi juga merupakan penyebab utama dalam proses terjadi dan progresivitas aterosklerosis. Berbagai pertanda inflamasi telah ditemukan didalam lesi aterosklerosis, antara lain sitokin dan growth factors yang dilepaskan oleh makrofag dan T cells. Sitokin akan meningkatkan sintesis Platelet Activating Factor, merangsang lipolisis, ekspresi molekul2 adhesi dan up regulasi sintesis serta ekspresi aktivitas prokoagulan didalam sel-sel endotel. Jadi sitokin memainkan peran penting tidak hanya dalam proses awal terbentuknya lesi aterosklerosis, melainkan juga progressivitasnya. Pelepasan sitokin lebih banyak terjadi pada penderita diabetes, karena peningkatan dari berbagai proses yang mengaktivasi makrofag ( dan pelepasan sitokin ) , antara lain oksidasi dan glikoksidasi protein dan lipid.
Pelepasan sitokin yang dipicu oleh AGEs akan disertai dengan over produksi berbagai growth factors seperti :
- PDGF (Platelet Derived Growth Factor)
- IGF-1 (Insulin Like Growth Factor-1)
- GMCSF (Granulocyte/Monocyte Colony Stimulating Factor)
- TGF-a (Transforming Growth Factor-a)
Semua faktor ini mempunyai pengaruh besar terhadap fungsi sel-sel pembuluh darah. Disamping itu terjadi pula peningkatan pembentukan kompleks imun yang mengandung modified lipoprotein. Tingginya kadar kompleks imun yang mengandung modified LDL, akan meningkatkan risiko komplikasi makrovaskuler pada penderita diabetes baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2. Kompleks imun ini tidak hanya merangsang pelepasan sejumlah besar sitokin tetapi juga merangsang ekspresi dan pelepasan matrix metalloproteinase-1 tanpa merangsang sintesis inhibitornya. Aktivasi makrofag oleh kompleks imun tersebut akan merangsang pelepasan Tumor Necrosis Factor (TNF) , yang menyebabkan up regulasi sintesis C-reactive protein. Baru-baru ini telah ditemukan C-reactive protein dengan kadar yang cukup tinggi pada penderita dengan resistensi insulin. Peningkatan kadar kompleks imun pada penderita diabetes tidak hanya menyebabkan timbulnya aterosklerosis dan progresivitasnya, melainkan juga berperan dalam proses rupturnya plak aterosklerosis dan komplikasi kardiovaskuler selanjutnya. Kandungan makrofag didalam lesi aterosklerosis pada penderita diabetes mengalami peningkatan, sebagai akibat dari peningkatan rekrutmen makrofag kedalam dinding pembuluh darah karena pengaruh tingginya kadar sitokin. Peningkatan oxidized LDL pada penderita diabetes akan meningkatkan aktivasi sel T yang akan meningkatkan pelepasan interferon g .
Pelepasan interferon g akan menyebabkan gangguan homeostasis sel-sel pembuluh darah. Aktivasi sel T juga akan menghambat proliferasi sel-sel otot polos pembuluh darah dan biosintesis kolagen, yang akan menimbulkan vulnerable plaque, sehingga menimbulkan komplikasi kardiovaskuler akut. Sampai sekarang masih terdapat kontroversi tentang mengapa pada pemeriksaan patologi anatomi, plak pada DM tipe 1 bersifat lebih fibrous dan calcified, sedangkan pada DM tipe 2 lebih seluler dan lebih banyak mengandung lipid. Dalam suatu seri pemeriksaan arteri koroner pada penderita DM tipe 2 setelah sudden death, didapatkan area nekrosis , kalsifikasi dan ruptur plak yang luas. Sedangkan pada penderita DM tipe 1 ditemukan peningkatan kandungan jaringan ikat dengan sedikit foam cells didalam plak yang memungkinkan lesi aterosklerosisnya relatif lebih stabil.

5. Trombosis/Fibrinolisis
Diabetes akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Kelainan ini disebabkan karena adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada penderita DM tipe 2. Walaupun demikian dapat pula ditemukan pada penderita DM tipe 1. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas factor VII dan PAI-1 baik didalam plasma maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase dan meningkatkan aggregasi platelet. Penyebab peningkatan fibrinogen diduga karena meningkatnya aktivitas factor VII yang berhubungan dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat efek langsung dari insulin dan pro insulin. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penurunan kadar PAI-1 setelah pengobatan DM tipe 2 dengan thiazolidinediones menyokong hipotesis adanya peranan resistensi insulin dalam proses terjadinya over ekspresi PAI-1. Peningkatan PAI-1 baik didalam plasma maupun didalam plak aterosklerosis tidak hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh darah, melainkan juga disertai penurunan ekspresi urokinase didalam dinding pembuluh darah dan plak aterosklerosis. Terjadinya proteolisis pada daerah fibrous cap dari plak yang menunjukkan peningkatan aktivasi sel T dan makrofag akan memicu terjadinya ruptur plak dengan akibat terjadinya sindrom koroner akut.. Mekanisme yang mendasari terjadinya keadaan hiperkoagulasi pada penderita diabetes dan resistensi insulin, masih dalam penelitian lebih lanjut.

6. Dislipidemia
Dislipidemia yang akan menimbulkan stress oksidatif umum terjadi pada resistensi insulin/sindrom metabolik dan DM tipe 2. Keadaan ini terjadi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang sering disebut sebagai "lipid triad", meliputi :
1. Peningkatan kadar VLDL atau trigliserida
2. Penurunan kadar HDL cholesterol
3. Terbentuknya small dense LDL yang lebih bersifat aterogenik.
Peningkatan kadar VLDL, trigliserida dan small dense LDL cholesterol serta penurunan kadar HDL cholesterol yang bersifat anti-aterogenik, anti oksidan dan anti inflamasi akan mengurangi cadangan anti oksidan alamiah. Lipoprotein mempunyai fungsi mengangkut lipid keseluruh tubuh, dimana LDL terutama berperan dalam transpor apolipoprotein (Apo) B 100; VLDL berperan dalam transpor trigliserida yang mengandung Apo E, sedangkan HDL berperan dalam mengangkut kembali cholesterol yang mengandung anti inflamasi dan anti oksidan alamiah yaitu ApoA. Molekul2 protein dari lipoprotein ini akan mengalami modifikasi karena proses oksidasi, glikosilasi dan glikoksidasi dengan hasil akhir akan terjadi peningkatan stress oksidatif dan terbentuknya Spesies Oksigen Radikal. Disamping itu modified lipoprotein akan mengalami retensi didalam tunica intima yang memicu terjadinya aterogenesis.

7. Hipertensi
Hipertensi merupakan salah satu faktor dalam resistensi insulin/ sindrom metabolic dan sering menyertai DM tipe 2. Pada penderita DM tipe 1 hipertensi dapat terjadi bila sudah ditemukan tanda-tanda gangguan fungsi ginjal yang ditandai dengan mikroalbuminuri. Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel dan meningkatkan risiko Penyakit Kardiovaskuler. Hipertensi disertai dengan peningkatan stress oksidatif dan aktivitas Spesies Oksigen Radikal, yang selanjutnya akan memediasi terjadinya kerusakan vaskuler akibat aktivasi Ang II dan penurunan aktivitas Super Oxide Dismutase. Sebaliknya glukotoksisitas akan menyebabkan peningkatan aktivitas RAAS sehingga akan meningkatkan risiko terjadinya hipertensi. Penelitian terbaru mendapatkan adanya peningkatan kadar amilin (hiperamilinemia) pada individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi dan dengan resistensi insulin.

8. Hiperhomosisteinemi
Pada penderita diabetes baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2 ditemukan polimorfisme gen dari enzim methylene tetrahydrofolate reductase yang dapat menyebabkan hyperhomocysteinemia. Polimorfisme gen ini terutama terjadi pada penderita yang kekurangan asam folat didalam dietnya. Hyperhomocysteinemi dalam diperbaiki dengan suplementasi asam folat. Homosistein terutama mengalami peningkatan bila terjadi gangguan fungsi ginjal. Peningkatan kadar homosistein biasanya menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus. Hyperhomocysteinemia dapat menyebabkan inaktivasi nitrat oksida melalui hambatannya terhadap ekspresi glutathione peroxidase (GPx).

Terapi Disfungsi Endotel pada DM
1. Kontrol gula darah yang ketat
Hasil dari studi DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) selama 7 tahun terhadap 1440 penderita DM tipe 1 membuktikan bahwa terapi insulin intensif dapat menurunkan kejadian mikroalbuminuria sebanyak 39% dan makroalbuminuria sbny 54%.

2. Insulin sensitizers
Sebagaimana dikemukakan sebelumnya bahwa resistensi insulin akan disertai dengan disfungsi endotel. Oleh karena itu beberapa peneliti mencoba membuktikan apakah obat-obat yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin juga dapat memperbaiki disfungsi endotel. Pasceri dkk41 mendapatkan bahwa troglitazone (aktivator PPAR g dan juga suatu insulin sensitizer) secara in vivo menghambat ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 pada sel endotel yang diaktifkan. Obat ini juga secara bermakna menurunkan jumlah /kandungan monosit/makrofag pada plak aterosklerotik. Dalam beberapa penelitian yang lain, obat ini juga menurunkan ekspresi VCAM-1, ICAM-1 dan E-selectin yang diinduksi oleh oxidized LDL dan TNF. Dalam suatu penelitian lain , Tack dkk42 mendapatkan bahwa troglitazone dapat memperbaiki sensitivitas insulin, namun tidak mempunyai efek terhadap respons vaskuler yang endothelium-dependent. Penelitian-penelitian diatas menunjukkan manfaat jangka pendek dari insulin sensitizer terhadap fungsi endotel pada penderita DM tipe 2 atau resistensi insulin. Namun sampai saat ini belum ada studi jangka panjang yang dapat menyimpulkan bahwa insulin sensitizer bermanfaat dalam mencegah atau memperlambat progresivitas aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 atau sindrom resistensi insulin.

3. ACE inhibitors
Studi TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) ingin membuktikan teori bahwa hambatan ACE dengan quinapril dapat memperbaiki disfungsi endotel pada penderita PJK normotensi tanpa payah jantung, kardiomiopati atau dislipidemia. Setelah 6 bulan terapi, kelompok yang diterapi dengan quinapril menunjukkan perbaikan bermakna dalam repons vasodilatasi terhadap konsentrasi tertentu dari asetilkholin dibandingkan kelompok plasebo. Peneliti menduga bahwa manfaat hambatan ACE terjadi karena perbaikan efek ANG-II terhadap kontraksi dan produksi superoksida serta peningkatan produksi NO dari sel endotel sebagai respons terhadap penurunan metabolisme bradykinin.
Studi QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) meneliti 1750 pasien dengan fungsi ventrikel kiri normal yang mengalami angiografi dan angioplasti , secara acak diberikan 20mg/hari quinapril atau plasebo dan dipantau selama 3 tahun. Dari penelitian ini tidak diperoleh kesimpulan tentang peranan hambatan ACE sebagai anti aterosklerosis, karena semua pasien yang diikutsertakan dalam studi ini sudah mengalami aterosklerosis.
Penelitian terbaru , yaitu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study, meneliti tentang peranan ramipril pada pasien yang mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya komplikasi kardiovaskuler namun tanpa disfungsi ventrikel kiri atau payah jantung. Sebanyak 9297 pasien (usia 55 tahun keatas) dengan penyakit pembuluh darah atau DM disertai satu faktor risiko kardiovaskuler diberikan ramipril (10 mg perhari) atau plasebo selama rata-rata 5 tahun. Hasil akhir berupa infark miokard, stroke atau kematian akibat penyulit kardiovaskuler. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ramipril secara bermakna menurunkan angka kematian akibat penyebab kardiovaskuler dan angka kejadian infark miokard serta stroke pada penderita dengan risiko tinggi. Hal ini membuktikan bahwa penggunaan ACE inhibitor ramipril dapat mencegah progresivitas dari silent atherosclerosis.

4. Obat-obat hipolipidemik
Sebagaimana diterangkan sebelumnya, diantara faktor2 lain, hiperlipidemia dan peningkatan kadar oxidized LDL merupakan faktor risiko untuk terjadinya disfungsi endotel pada penderita diabetes. Statin telah dipergunakan secara luas dalam pengobatan hiperkholesterolemi pada penderita DM tipe 2, namun belum ada bukti yang menunjukkan efek obat ini terhadap fungsi endotel pada penderita DM tipe 2.46 Suatu studi kecil (dengan 21 pasien DM tipe 2 + hiperkholesterolemi ) yang diberi simvastatin (10 mg/hari) selama 24 minggu tidak menunjukkan perbaikan yang bermakna dalam fungsi endotel. Evans dkk meneliti efek terapi fibrate jangka pendek (3 bulan) terhadap fungsi endotel dan stres oksidatif pada penderita DM tipe 2. Dari hasil penelitiannya didapatkan bahwa terapi fibrat memperbaiki fungsi endotel penderita DM tipe 2 disertai dengan perbaikan kadar trigliserida serum.

5. Suplementasi Arginine dan antioksidan
L-arginine merupakan substrat bagi pembentukan NOS, sehingga diasumsikan bahwa pemberian suplemen L-arginine dapat mengaktivasi NOS dan meningkatkan produksi NO serta memperbaiki vasodilatasi. Hipotesis ini telah diteliti pada berbagai keadaan yang menyertai disfungsi endotel seperti pada payah jantung kronik, cyclosporin-induced endothelial damage dan DM tipe 2. Namun tidak semua penelitian tersebut dapat membuktikan bahwa suplementasi L-arginine mempunyai efek dalam meningkatkan produksi NO dan meningkatkan vasodilatasi. Sampai sekarang belum jelas bagaimana peningkatan kadar L-arginine didlm plasma dpt meningkatkan aktivasi NOS.
Vitamin E dan vitamin C serta terapi anti oksidan lain dikatakan dapat memperbaiki fungsi pembuluh darah penderita DM. Reaven dkk49 dalam penelitiannya mendapatkan bahwa pemberian vitamin E 1600 IU/hari selama 10 minggu dapat menurunkan kepekaan terhadap oksidasi LDL. Hipotesis yang menyatakan bahwa ada hubungan antara fungsi endotel dengan oksidasi LDL diteliti oleh Pinkney dkk50 dengan pemberian vitamin E 500 UI/hari pada 46 orang penderita DM tipe 1 selama 3 bulan. Dari hasil penelitiannya didapatkan hasil bahwa pemberian suplementasi vitamin E pada penderita DM tipe 1 dapat memperbaiki fungsi endotel tanpa perubahan pada oksidasi LDL. Hasil ini menunjukkan bahwa perbaikan fungsi endotel tidak dimediasi oleh adanya penurunan oksidasi LDL.

6. Terapi Sulih Hormonal
Terapi Suli Hormonal dengan estrogen dikatakan dapat memperbaiki fungsi endotel, namun sampai sekarang belum ada studi yang khusus dilakukan untuk mengetahui efek estrogen terhadap fungsi endotel pada wanita post menopause dengan diabetes.

Mekanisme kerja nitrat terhadap gagal jantung dan penyakit jantung koroner

Farmakokinetika

Penggunaan nitrate organik sangat dipengaruhi keberadaan suatu reduktase nitrate organik hati berkapasitas tinggi yang dapat memindahkan kelompok nitrate tahap demi tahap dari molekul induk dan akhirnya menyebabkan inaktivasi obat. Karena itu, bioavailibilitas nitrate organik oral tradisional (nitroglycerin dan isosorbid dinitrate) keduanya diabsorpsi secara efisien dengan cara pemberian tersebut dan mencapai kadar darah terapeutik dalam beberapa menit. Bagaimanapun, dosis total yang diberikan dengan cara tersebut harus dibatasi untuk menghindari efek berlebihan; durasi total efek tersebut singkat (15-30 menit). Ketika diperlukan durasi efek yang lebih lama, sediaan oral dapat diberikan dengan jumlah obat yang cukup untuk mempertahankan kadar darah sistemik dari obat induk atau metabolit aktifnya. Cara pemberian nitroglycerin lain mencakup absorbsi transdermal dan bukal dari sediaan rilis lambat;dibahas berikut.

Sekali diserap, campuran senyawa nitrate yang tidak berubah memiliki waktu paruh hanya 2-8 menit. Metabolit terdenitrasi secara parsial memiliki waktu paruh yang jauh lebih lama (sampai 3 jam). Dari metabolit nitroglycerin (dua dinitroglycerin dan dua bentuk mononitro), turunan dinitro memiliki efektivitas yang lebih bermakna; mereka diduga memberikan sebagian besar efek terapeutik nitroglycerin pada pemberian oral. Metabolit aktif isosorbide dinitrate, 5-mononitrate, tersedia untuk penggunaan klinis sebagai isosorbide mononitrate. Mempunyai bioavailibilitas 100%.

Ekskresi, terutama dalam bentuk turunan glucuronide dari metabolit terdenitrasi, sebagian melalui ginjal.

Farmakodinamika

Nitroglycerin dan analognya biasanya bukanlah obat selektif; dalam dosis terapeutik, efeknya terutama pada otot polos. Cara kerja lain yang diduga bermakna yaitu agregasi platelet.

A. Mekanisme kerja pada otot polos:

Nitroglycerin diduga didenitrasi, merilis ion nitrite bebas, di otot polos seperti pada jaringan lain, oleh glutatione S-transferase. Suatu reaksi enzim berbeda yang tidak diketahui merilis nitric oxide dari molekul obat induk. Nitric oxide adalah vasodilator yang lebih kuat daripada nitrite yang olehnya sendiri, dapat melepaskan nitrite oxide. Nitrite oxide menyebabkan aktivitas guanyl cyclase dan suatu peningkatan c-GMP, yang merupakan langkah awal relaksasi otot polos. Produksi prostaglandin E atau prostasiklin (PGI2) dan hiperpolarisasi membran diduga terlibat pula. Tidak ada bukti bahwa reseptor autonom terlibat dalam respons utama nitrate (meskipun terjadi respons refleks otomatis pada pemberian dosis hipotensi). Seperti diuraikan berikut, toleransi adalah suatu pertimbangan penting pada penggunaan nitrate. Karena toleransi dapat disebabkan sebagian oleh penurunan pada kelompok sulfhydryl jaringan, toleransi hanya dapat dicegah atau diperbaiki sebagian dengan suatu agen penghasil kembali sulfhydryl. Tempat toleransi seluler tersebut diduga didapat pada suatu reaksi bertanggung jawab yang tidak diketahui, untuk merilis nitric oxide dari nitrate, karena agen lain seperti acetylcholine, yang menyebabkan vasodilatasi melalui rilis nitric oxide dari substrat endogen tidak menunjukkan toleransi silang pada nitrate.

B. Efek sistem organ :

Nitroglycerin menyebabkan relaksasi semua otot polos tanpa mengindahkan penyebab tonus otot sebelumnya. Secara praktis, nitroglycerin tidak mempunyai efek langsung pada otot jantung atau skeletal/bergaris.

1. Otot polos pembuluh darah-Semua segmen sistem pembuluh darah arteri besar sampai vena besar mengalami relaksasi sebagai respons terhadap nitroglycerin. Vena merespons pada konsentrasi yang lebih rendah, arteri pada konsentrasi yang sedikit lebih tinggi. Dilatasi otot lingkar arteri dan prekapiler lebih kecil daripada arteri besar dan vena, sebagian terjadi karena respons refleks (Bassenge dkk.,1986,1992) dan sebagian terjadi karena perbedaan pembuluh darah untuk merilis nitrit oxide. Hasil langsung utama dari suatu konsentrasi darah efektif adalah relaksasi vena dengan peningkatan kapasitans vena dan penurunan preload ventrikuler. Tekanan vaskular paru dan ukuran jantung menurun secara bermakna. Tanpa terjadinya gagal jantung, curah jantung menurun. Karena peningkatan kapasitans vena, dapat terjadi hipotensi ortostatik parah dan dapat terjadi sinkop. Dapat terjadi dilatasi beberapa arteri besar (termasuk aorta) secara bermakana karena peningkatan kepatuhan/penyesuaian yang tinggi. Pulsasi arteri sementara dan nyeri kepala berdenyut (throbbing) merupakan efek nitroglycerin dan amyl nitrite. Pada gagal jantung, preload-nya sering tinggi secara tidak normal; nitrate dan vasodilator lain, dengan menurunkan preload,diduga memiliki efek yang bermanfaat pada curah jantung pada keadaan tersebut. Bagaimanapun, pasien dengan gagal jantung ventrikuler kiri kronis, penurunan afterload-dengan peningkatan penyesuaian arteri dan penggabungan ventrikuler ventrikkulo-aorta,dapat pula merupakan mekanisme yang penting untuk memperbaiki fungsi ventrikuler.

Efek tidak langsung nitroglycerin terdiri dari respons kompensasi yang dibawa oleh baroreseptor dan mekanisme hormonal sebagai jawaban terhadap penurunan tekanan arteri. Mekanisme awal dari respons tersebut adalah letupan simpatis; yang secara konsisten menyebabkan takikardi dan peningkatan kontraktilitas jantung. Pada agen yang memiliki efek sangat kuat (contohnya hirupan amyl nitrite),dapat terjadi dilatasi arteri yang kuat dan dapat menyebabkan suatu refleks venokonstriksi. Retensi garam dan air juga bermakna, khususnya dengan nitrate yang mempunyai masa kerja sedang dan panjang. Respons kompensasi tersebut berperan pada terjadinya toleransi.

Pada jantung terpisah diperfusi koroner dan pada subyek normal tanpa penyakit koroner, nitroglycerin dapat menyebabkan peningkatan bermakna, jika terjadi sesaat, meningkatkan aliran darah koroner total. Kebalikannya, tidak ada bukti bahwa peningkatan total aliran total koroner pada pasien angina disebabkan oleh penyakit arteri koroner obstruktif aterosklerotik. Beberapa penelitian menimbulkan dugaan bahwa redistribusi aliran koroner dari normal menuju daerah iskemik mempunyai suatu peran, sebagian besar bukti menimbulkan dugaan bahwa perbaikan angina effort dengan pemberian nitroglycerin adalah hasil dari penurunan kebutuhan oksigen miokardium yang disebabkan penurunan preload dan tekanan arteri. Nitroglycerin juga menyebabkan efek inotropik negatif melalui nitric oxide.

2. Organ otot polos lain- Relaksasi otot polos bronkus, saluran cerna (termasuk sistem bilier), dan saluran genitourinaria telah dibuktikan pada penelitian. Karena durasinya yang singkat, efek nitrat secara klinis jarang bernilai.

3. Efek pada keping darah- Nitric oxide yang dirilis dari nitroglycerin menstimulasi guanylyl cyclase pada keping darah seperti yang terjadi pada otot polos. Terjadi peningkatan cGMP yang bertanggungjawab terhadap penurunan agregasi pada keping darah (Karlberg,1992). Sayangnya penelitian prospektif akhir-akhir ini telah menetapkan tidak terdapat manfaat penggunaan nitroglycerin pada infarktus miokardium akut.

4. Efek lain- Ion nitrite bereaksi dengan hemoglobin (yang mengandung ferrous) untuk menghasilkan methemoglobin (yang mengandung besi ferric).

Mekanisme efek klinik :

1. Efek Nitrate pada angina Effort : Penurunan venous return ke jantung dan berkurangnya volume intrajantung yang dihasilkannya merupakan efek hemodinamika utama. Tekanan arteri menurun. Penurunan tekanan intraventrikuler dan volume ventrikuler kiri dihubungkan dengan penurunan tekanan dinding (hubungan Laplace) dan penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium. Jarang terjadi, peningkatan paradoksikal akan kebutuhan oksigen pada miokardium disebabkan oleh refleks takikardi yang berlebihan dan peningkatan kontraktilitas.

Efek nitrate yang menguntungkan dan merugikan

Efek	Hasil
Efek potensial menguntungkan Penurunan volume ventrikuler Penurunan tekanan arteri Penurunan waktu ejeksi Vasodilatasi arteri koroner epokardium Peningkatan aliran kolateral Penurunan tekanan diastolik ventrikuler kiri Efek potensial merugikan Refleks takikardi Peningkatan refleks kontraktilitas Penurunan waktu perfusi diastolik karena takikardi	Penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium. Penurunan spasme arteri koroner Perbaikan perfusi pada miokardium iskemik Perbaikan perfusi subendokardium Peningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium Peningkatan perfusi miokardium

Pemberian nitrate intrakoroner, intravena, dan sublingual secara konsisten meningkatkan kaliber arteri koroner epikardial. Tahanan/resistensi arteriol koroner cenderung menurun, meskipun hanya pada tingkat yang kecil. Akan tetapi, pemberian nitrate dengan cara sistemik biasa juga konsisten menurunkan keseluruhan aliran darah koroner dan penggunaan oksigen pada miokardium. Injeksi intrakoroner nitroglycerin pada dosis kecil yang, yang dapat meningkatkan aliran darah koroner total, tetapi tidak menimbulkan efek hemodinamika sistemik, tidak meredakan angina yang disebabkan pacuan (pacing). Tetapi pemberian nitroglycerin secara sistemik, yang menurunkan tekanan arteri dan volume ventrikuler kiri, tidak meredakan angina meskipun aliran darah koroner mengalami penurunan. Temuan-temuan tersebut mengindikasikan bahwa peredaran angina effort oleh nitrate terutama disebabkan karena penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium,bukan karena peningkatan aliran darah koroner.

2. Efek nitrate pada angina varian- Nitrate bermanfaat pada pasien dengan angina varian dengan menyebabkan relaksasi otot polos arteri koroner epikardium dan mengurangi spasme arteri koroner.

3. Efek nitrate pada angina tak stabil:- Karena peningkatan tonus vaskular koroner dan peningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium pada miokardium dapat menimbulkan angina rihat (rest angina; angina yang terjadi pada waktu rihat) pada pasien tersebut, diduga nitrate menimbulkan efek yang menguntungkan baik dengan melebarkan arteri koroner epikardium maupun secara simultan mengurangi kebutuhan oksigen miokardium.

Mekanisme utama untuk perpanjangan episode angina pada saat rihat tersebut sekarang diketahui sebagai pembentukan trombus nonoksklusif (diduga dimulai dengan agregasi keping darah) di tempat plak aterosklerosis. Sebagaimana diungkapkan di muka, nitroglycerin menurunkan agregasi keping darah.